Nel 1630 Venezia subì un'epidemia di peste insolitamente devastante. Come ex voto per la liberazione della città dalla pestilenza, la Repubblica di Venezia promise di costruire e dedicare una chiesa alla "Madonna della Salute". La chiesa non doveva essere dedicata semplicemente allo scampato pericolo dalla "peste" o ad un santo patrono, ma alla Vergine Maria, che per molti motivi era ritenuta protettrice della Repubblica.
Fu inoltre deciso che il Senato della Serenissima avrebbe visitato la chiesa ogni anno. Il 21 novembre si celebra infatti la Festa della Presentazione della Vergine, nota come "Festa della Madonna della Salute", ed i governanti della città da San Marco raggiungevano in corteo la Chiesa della Salute per una celebrazione di ringraziamento per la liberazione dalla peste. Ciò ha comportava l'attraversamento del Canal Grande su un ponte di barche appositamente costruito. La festa della Madonna della Salute è tutt'oggi molto importante e sentita a Venezia.
La chiesa fu progettata in stile barocco da Baldassarre Longhena, che si formò con l'architetto Vincenzo Scamozzi. La costruzione iniziò nel 1631. La maggior parte degli oggetti d'arte custoditi nella chiesa recano riferimenti alla peste nera.
La cupola della Salute è stata un'importante aggiunta allo skyline di Venezia e è diventata un emblema della città, apparendo in opere d'arte di artisti locali, come Canaletto e Francesco Guardi, sia di ospiti stranieri, come JMW Turner e John Singer Sargent.